Durante el mercado de fichajes de la temporada 2021-22, Ronaldo hizo públicas sus intenciones de abandonar la Juventus, y el club lo puso a la venta. En agosto hubo fuertes rumores sobre un posible fichaje al Manchester City, en una operación en la que su agente, Jorge Mendes, llegó a acordar un precontrato. Sin embargo, pocas semanas después, el City se bajó de la negociación, y el 27 de agosto se confirmó que el Manchester United había llegado a un acuerdo con Juventus para fichar a Cristiano, sujeto a un acuerdo por términos personales, visa, y chequeos médicos. La transferencia fue reportada con un costo de 12 millones de euros iniciales, firmando un contrato de dos años, más uno opcional, y fue confirmado el 31 de agosto. También se reportó que personas como Alex Ferguson y Bruno Fernandes fueron importantes para convencer al luso de firmar con los Red Devils. A Cristiano se le asginó el dorsal número 7, cedido por su compañero de equipo Edinson Cavani, que cambió al 21. Según fue reportado, las ventas de la camiseta de Ronaldo en las primeras 24 horas rompieron un récord histórico luego de la transferencia, superando el movimiento de Lionel Messi a Paris Saint-Germain.

El 11 de septiembre, Ronaldo hizo su segundo debut en Old Trafford, anotando los dos primeros goles en la victoria 4 a 1 ante Newcastle. El 29 de septiembre, anotó un gol agónico ante Villareal en la Champions League para ganar 2 a 1 como locales, además de superar el récord de Iker Casillas como el jugador con más apariciones en la historia de la competencia. El 2 de diciembre, Cristiano anotó un doblete en una victoria como locales ante el Arsenal por 3 a 2, haciendo que supere la barrera de los 800 goles durante toda su carrera. En 2022, tuvo una racha de seis partidos sin poder convertir, algo que no le sucedía desde 2010. Volvió a convertir el 15 de febrero, ante el Brighton. El 12 de marzo, anotó un triplete en la victoria ante el Tottenham por 3 a 2, llegando a los 807 goles y superando a Josef Bican como el máximo goleador de la historia del fútbol profesional. Pese a su excelso rendimiento en fase de grupos de la Champions League, Ronaldo acabaría eliminado en octavos de final ante el Atlético Madrid por un global de 2 a 1. Ronaldo acabaría la temporada 2021-22 sin títulos por primera vez desde la campaña 2009-10.

En el cierre de fichajes europeo del verano de 2022 el jugador no logró salir del Manchester United y por primera vez en su carrera profesional no participó del máximo torneo continental como es la Champions League. El 21 de octubre de 2022 es apartado del equipo por desobedecer a Ten Hag, entrenador del Mánchester.

El 22 de noviembre del 2022, el club inglés anunció oficialmente su salida de la institución, poniendo punto final a su segunda etapa, esta de año y medio, en el equipo.